Seit 1987 ist er Mitglied des Royal National Theatre.
Fiennes ist der Bühne bis heute eng verbunden. So war er auch nach seinem internationalen Durchbruch mehrfach auf der Bühne zu sehen, beispielsweise als Shakespeares Hamlet oder in Ibsens Brand. Oft wird er deshalb mit Laurence Olivier verglichen.
Im Frühjahr 2006 wirkte er als Frank Hardy In Brian Friels Faith Healer auf der Bühne des Gate Theatre, Dublin, mit. Die erfolgreiche Produktion wechselte im Sommer an den Broadway in New York.
Der Schwerpunkt seines Schaffens liegt jedoch im Sektor Film.
Die Darstellung des KZ-Kommandanten Amon Göth in Schindlers Liste brachte ihm eine Oscar-Nominierung ein, ebenso die Rolle des Laszlo Almasy in Der englische Patient. Fiennes drang in seiner Darstellung des Mörders Göth und des tragischen Liebhabers Almasy in die tiefsten Abgründe der menschlichen Psyche ein.
Seine Rollenauswahl reicht von historischen Figuren wie T. E. Lawrence, Marcel Proust über Romanverfilmungen, z. B. Michael Ondaatjes Der englische Patient, Peter Careys Oscar und Lucinda, Graham Greenes Das Ende einer Affäre, Alexander Puschkins Eugen Onegin, moralisch fragwürdige Menschen (oder Bösewichten) (Quiz Show, Roter Drache) bis zu romantischen Helden wie in Maid in Manhattan.
1998 wirkte er in dem Remake von Mit Schirm, Charme und Melone an der Seite von Sean Connery und Uma Thurman mit. Der Film floppte jedoch an den Kinokassen.
Ab dem vierten Teil der Verfilmung der Harry-Potter-Reihe (Harry Potter und der Feuerkelch) übernahm Ralph Fiennes die Rolle des Lord Voldemort, Harry Potters Erzfeind.
Darüber hinaus war Fiennes auch als Sprecher in zahlreichen Hörbuchproduktionen bzw. als Synchronsprecher für Trickfilme Wallace & Gromit aktiv.
2011 erhielt Fiennes für Coriolanus, sein Spielfilmdebüt als Regisseur, eine Einladung in den Wettbewerb der Internationalen Filmfestspiele von Berlin. Dabei handelt es sich um eine moderne Variante des gleichnamigen Shakespeare-Stoffes. 2013 inszenierte er mit The Invisible Woman seinen zweiten Film.
Im Jahr 2012 spielte Fiennes im James Bond-Film Skyfall den ehemaligen Geheimagenten Gareth Mallory, der im Verlauf des Films zum neuen „M“ wird. Somit übernimmt Fiennes Rolle die Position von Judi Denchs Figur, die sie in insgesamt sieben Bond-Filmen innehatte.
